前言
嵌合抗原受體(CAR)是一種受體蛋白,它賦予免疫細胞新的能力,以靶向特定的抗原蛋白。CAR-T細胞治療在血液惡性腫瘤取得了巨大的成就。2017年,美國食品藥物監(jiān)督管理局(FDA)首次批準了兩種CAR-T療法,即tisagenlecleucel(Kymriah?)和Axicabatagene ciloleucel(Yescarta?),分別用于治療急性淋巴細胞白血病和彌漫性大B細胞淋巴瘤。到目前為止,已有6種CAR-T療法得到了批準。CAR-T細胞療法作為癌癥治療方面革命性的生物技術產(chǎn)品,展現(xiàn)出未來征服癌癥的卓越潛力。
然而CAR-T細胞仍存在一些不足,例如副作用、毒性、T細胞耗竭,并且在實體瘤的治療中顯示出很低的療效等。目前,以CAR技術為核心的新型細胞療法,CAR-NK、CAR-NKT、CAR-巨噬細胞(CAR-M)、CAR-Treg、CAR-γδT等異軍突起,在免疫治療中展現(xiàn)出廣闊的前景。
(相關資料圖)
CAR-Treg
Treg是T細胞的一個子集,占CD4+T細胞總數(shù)的5-10%,具有維持體內(nèi)平衡和預防自身免疫的功能,其特征是CD4、CD25、FOXP3和低水平CD127的共同表達。高水平的FOXP3和特異性去甲基化區(qū)域(TSDR)的去甲基化是Treg的顯著特征,TSDR是FOXP3基因中的一個保守區(qū)域。
與TCR-Treg相比,CAR-Treg具有一些獨特的優(yōu)勢:這些表達CARs的T細胞激活時繞過HLA限制,通過共受體信號的激活增加了特異性,以及CARs的靶向靈活性(任何可溶性或表面多價抗原都可以作為靶點)。
CAR-Treg細胞最直接的應用是GvHD和器官移植排斥反應。與大多數(shù)自身免疫性疾病不同,移植中有非常明確的靶點,即HLA分子。2016年,首次報道了HLA-A2CAR Treg細胞,研究證明,HLA-A2-CAR-Treg細胞抑制Teff細胞增殖,并在免疫缺陷NSG小鼠模型中阻止了HLA-A2+PBMC介導的GvHD。
通過鑒定合適的靶抗原,CAR-Treg的應用可以擴展到更多的自身免疫性疾病,如自身免疫性肝病(AILD)、I型糖尿病、類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、炎癥性腸病等;此外,CAR Tregs也已用于治療其他疾病,如血友病A、白癜風、哮喘、心血管疾病和衰老相關疾病。
CAR-γδT
γδT細胞是先天性T淋巴細胞的一個亞群,含有由γ鏈和δ鏈組成的TCR。它們占循環(huán)T細胞的0.5-5%,與αβT細胞相比,它們表現(xiàn)出更少的克隆擴增和TCR多樣性。人類外周血γδT細胞主要表達Vδ2鏈和Vγ9鏈,在識別磷酸化抗原(PAG)時被激活,具有強大的抗腫瘤細胞溶解活性。γδT細胞通過不同的機制和受體發(fā)揮其強大的抗腫瘤活性:它們分泌細胞毒性分子,如穿孔素和顆粒酶,或表達凋亡誘導配體,如TNF相關凋亡誘導配體(TRAIL)和Fas配體(FasL),以直接殺死腫瘤細胞。
CAR-γδT的臨床前研究發(fā)現(xiàn),在體外與陰性的CAR-γδT細胞相比,帶有CD19特異性CAR-γδT細胞增強了對CD19+腫瘤細胞的殺傷,在小鼠模型中減少了CD19+白血病異種移植物。目前,一些臨床研究正在進行中。CAR-γδT細胞有望成為一種新型的γδT細胞免疫療法。
CAR-MAIT
粘膜相關不變T細胞(MAIT)是一種獨特的、進化上保守的、先天樣T細胞亞群,在肝臟和粘膜組織中富集。MAIT細胞表達半不變的αβTCR,其識別由非多態(tài)性MHC I類相關分子MR1呈遞的非肽抗原。作為一種非經(jīng)典的細胞毒性T細胞亞群,MAIT細胞通過分泌穿孔素、顆粒酶B、表達TRAIL和FasL或產(chǎn)生促炎細胞因子,如IFN-γ、TNF、GM-CSF和IL-17,與中性粒細胞、巨噬細胞和其他效應T細胞相互作用,顯示出強大的細胞毒性活性。
MAIT細胞具有一些有利的特性,使其成為CAR的優(yōu)秀候選者。首先,它們在人體組織中含量豐富,占肝臟淋巴細胞的45%。它們在人類成年血液中也有很多,占循環(huán)T細胞的10%。其次,MAIT細胞具有內(nèi)在效應記憶表型(CD45RA-CD45RO+CD62LlowCD161+),具有在激活時迅速產(chǎn)生免疫反應的能力。第三,由于組織歸巢標記物(CCR5、CCR6、CCR9和CXCR6)的高表達,它們對外周組織具有內(nèi)在的遷移能力。鑒于MAIT細胞主要存在于肝臟和粘膜相關的外周組織中,如肺、胃腸道、結腸和宮頸,在這些組織中發(fā)生的癌癥可能更適合基于MAIT細胞的治療。此外,由于MAIT細胞是不受MHC限制的,它們不太可能誘導GvHD,因此作為異基因免疫療法開發(fā)的平臺具有巨大潛力。
臨床前研究表明,靶向CD19和HER2的CAR-MAIT表現(xiàn)出與其CAR-T對應物相似的細胞毒性,在某些情況下具有顯著更高的細胞毒性,同時具有更好的安全性。然而,目前還沒有注冊的臨床試驗測試CAR-MAIT。
CAR-NKT
NKT細胞是脂質(zhì)和糖脂反應性T淋巴細胞的一個子集,共表達與NK細胞相關的標記物(NKp46,NK1.1)。NKT細胞在腫瘤免疫監(jiān)測和抗腫瘤免疫中起著重要作用。與MHC I或II識別肽抗原的傳統(tǒng)T細胞不同,NKT細胞識別通過MHC I樣分子CD1d呈遞的內(nèi)源性和外源性糖脂。
iNKT細胞具有幾個有利的特性,包括通過直接細胞毒性或αβT細胞交叉啟動發(fā)揮強大的抗腫瘤功能;有效運輸?shù)侥[瘤部位的天然能力;以CD1d依賴的方式破壞TAMs和髓系衍生抑制細胞(MDSCs)的抑制活性;通過NKRs以獨立于CD1d的方式對TAMs的識別和細胞毒性殺傷;以及由于缺乏MHC參與而沒有GvHD的風險。
目前,靶向CSPG4、GD2和CD19的CAR-NKT細胞已經(jīng)開發(fā)出來,靶向GD2和CD19的CAR-NKT細胞正在進行臨床試驗。一項I期臨床試驗(NCT03294954)已經(jīng)開始,檢測難治性神經(jīng)母細胞瘤中的抗GD2 CAR-NKT細胞的療效和安全性。初步結果表明,10名入選患者的治療是安全的,其中1名完全緩解,1名部分緩解,3名患者病情穩(wěn)定。CD19 CAR-NKT細胞正在進行一項I期臨床試驗(NCT03774654),檢測復發(fā)和難治性B細胞惡性腫瘤中的安全性和有效性。
CAR-NK
CAR-NK與CAR-T相比,NK細胞通過另外兩個共刺激分子,即NKG2D和CD244(2B4)增加其細胞毒性能力和細胞因子的產(chǎn)生。因此,比CAR-T細胞具有更強的腫瘤特異性靶向性和細胞毒性。CAR-NK細胞療法可能在未來成為CAR-T療法的替代方案,因為CAR-NK細胞具有以下超越CAR-T的幾個獨特特征。
首先,異基因NK細胞對于過繼性細胞治療(ACT)是相當安全的,因為它們通常不介導發(fā)生GVHD。此外,NK細胞僅分泌少量IFN-γ和GM-CSF,不產(chǎn)生啟動CRS的IL-1和IL-6。其次,除了通過單鏈抗體識別腫瘤表面抗原來抑制癌細胞外,NK細胞還可以通過多種受體識別各種配體來抑制癌細胞,例如自然細胞毒性受體(NKp46、NKp44和NKp30)、NKG2D和DNAM-1(CD226)。最后,NK細胞在臨床樣本中非常豐富,可以從外周血(PB)、臍帶血(UCB)、人類胚胎干細胞(HESC)、誘導多能干細胞(IPSC)甚至NK-92細胞系中產(chǎn)生。
目前,在臨床研究方面, CD19-CAR-NK細胞對血液系統(tǒng)腫瘤有很高的應答率。除了CD19外,淋巴瘤和白血病的CAR-NK細胞臨床研究也針對CD7(NCT02742727)和CD33(NCT02944162)。目前,有幾種針對血液惡性腫瘤的CAR-NK細胞臨床試驗正在進行中。
還有多項針對實體瘤的研究處于啟動或招募階段。
CAR-M
鑒于CAR-T細胞治療的成功和CAR-NK細胞的發(fā)展?jié)摿?,研究人員對開發(fā)用于腫瘤免疫治療的CAR巨噬細胞(CAR-M)產(chǎn)生了極大的興趣。CAR-M的出現(xiàn)為治療實體瘤開辟了新的可能性:用特異性CARs修飾人巨噬細胞,以提高巨噬細胞對腫瘤的吞噬活性和抗原呈遞。
CAR-T治療實體瘤無效的一個重要原因是T細胞難以進入腫瘤組織。這是因為實體瘤細胞外基質(zhì)(ECM)形成的物理屏障阻止了T細胞進入腫瘤組織。ECM由高度有序的纖維分子、糖蛋白和其他大分子產(chǎn)生,其合成和降解主要受基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)和金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMPs)的調(diào)控,而巨噬細胞就是MMP的重要來源。
目前,在臨床方面,兩個基于CAR-M策略的臨床試驗已經(jīng)獲得FDA的批準。第一個是來自CARISMA Therapeutics的候選藥物CT-0508,它用抗HER2的CAR-M治療復發(fā)/難治性HER2過度表達的腫瘤患者(I期臨床試驗)。另一個是Maxyte的MCY-M11,它利用mRNA轉(zhuǎn)染PBMC表達靶向間皮素的CAR(包括CAR-M),治療復發(fā)/難治性卵巢癌和腹膜間皮瘤患者,目前正在招募志愿者進行I期臨床試驗。
CAR-Neutrophils
中性粒細胞,以CD11b+CD16+CD66b+為特征,占到了循環(huán)中淋巴細胞的50-70%,在先天免疫反應中發(fā)揮基礎作用。中性粒細胞也積聚在許多類型的腫瘤中,構成腫瘤浸潤細胞的重要部分。考慮到中性粒細胞與巨噬細胞的相似性和共同的先天抗腫瘤反應,在CAR工程化后,中性粒細胞也可能表現(xiàn)出增強的抑瘤活性。
已有的研究表明,經(jīng)改造表達含有CD3ζ細胞內(nèi)結構域的HIV特異性嵌合免疫受體(CIR)的中性粒細胞對轉(zhuǎn)染HIV包膜的腫瘤細胞顯示出改善的細胞毒性。然而,由于中性粒細胞對基因修飾具有抗性,壽命短,目前還沒有注冊的臨床試驗測試CAR特異性中性粒細胞。
CAR-HSPC
造血干/祖細胞(HSPCs),定義為CD34+細胞,通過自我更新和分化為成熟血細胞系,對終身維持造血至關重要。CAR對人HSPC的修飾為多個造血譜系的抗原特異性細胞提供了長期維持。轉(zhuǎn)導的HSPCs將在1-2周內(nèi)產(chǎn)生粒細胞和單核細胞,隨后在幾個月內(nèi)產(chǎn)生NK細胞,并可能在更長的時間內(nèi)產(chǎn)生T淋巴細胞。這些細胞的CAR表達可能通過不斷生成的效應細胞類型的混合來實現(xiàn)持久的抗腫瘤免疫。
有研究用抗CD19 CAR轉(zhuǎn)導CB衍生的HSPCs,然后將其分化為髓系細胞或NK細胞。他們觀察到,由抗CD19 CAR修飾的HSPC產(chǎn)生的髓系細胞在體外對CD19陽性腫瘤細胞表現(xiàn)出特異性細胞毒性。體內(nèi)實驗還表明,CAR HSPCs可以產(chǎn)生多譜系CAR修飾的細胞,這些細胞可以在異種移植物模型的骨髓、脾臟和外周血中檢測到。然而,目前還沒有注冊的測試CAR特異性HSPCs的臨床試驗。
CAR-iPSC
為建立長期免疫記憶的CAR技術產(chǎn)生無限量T細胞供應,并避免在原代T細胞體外擴增過程中出現(xiàn)的耗竭,一種方法是使用人類誘導多能干細胞(iPSC)作為起始材料。從幾乎任何體細胞中獲得iPSC的可能性、無限量生產(chǎn)iPSC的可及性以及iPSC基因修飾的可行性使其成為CAR技術的極富吸引力的細胞來源。
Fate Therapeutics公司開發(fā)了兩種CAR iPSC衍生T細胞產(chǎn)品,F(xiàn)T819和FT873。在FT819中,一種攜帶CD3ζ和CD28共刺激結構域的新型抗CD19 CAR被插入到TRAC基因的兩個等位基因中,以實現(xiàn)均勻的CAR表達,并通過使TCR無效來消除GvHD的可能性。FT819在體外B-ALL異種移植物模型中顯示出有希望的結果,目前是第一種接受臨床研究的iPSC衍生T細胞療法(NCT04629729)。
參考文獻:
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