界面新聞記者 | 陳楊界面新聞編輯 | 謝欣

8月1日，美國最大的癌癥研究和治療組織之一City of Hope（希望之城）在其官網(wǎng)發(fā)布新聞稿稱，其研究人員開發(fā)了一款靶向化療藥物AHO1996。據(jù)前述新聞稿，在臨床前研究中，該藥物可以 “殺死所有實體惡性腫瘤”。AOH1996是一種靶向增殖細胞核抗原（PCNA）的小分子抑制劑。該研究結(jié)果發(fā)表于Cell Chemical Biology（《細胞化學生物學》）。

當下，癌癥治療藥物日漸豐富，但有限甚至極低的生存率、病痛折磨還是不免讓人“談癌色變”。因此，近日，前述研究結(jié)果引起大眾熱議。不過需要注意的是，業(yè)內(nèi)普遍認為，“殺死所有實體瘤”的說法有夸大的成分，且該藥距離真正上市用于患者治療還需要更多證據(jù)和很長時間。

(資料圖片僅供參考)

簡單來說，如果現(xiàn)在就把這項發(fā)現(xiàn)當成一個可以改變癌癥治療的東西，實在是為時尚早，也是大大的過于樂觀了。

PCNA是一種細胞周期相關蛋白，通常會在細胞核內(nèi)合成，是DNA聚合酶的輔助蛋白，在復制起始和延長中發(fā)揮關鍵作用。

據(jù)希望之城官網(wǎng)新聞稿，PCNA的突變體對所有擴展腫瘤的DNA復制和修復都起到至關重要的作用。前述論文的主要作者、希望之城貝克曼研究所分子診斷和實驗治療學系副研究教授Long Gu博士表示，“我們發(fā)現(xiàn)PCNA是癌細胞核酸復制錯誤增加的潛在原因之一?！?/p>

基于此，研究者開發(fā)了PCNA蛋白的抑制劑用于治療癌癥。在作用機制上，AOH1996通過破壞細胞生殖周期選擇性地殺死癌細胞。具體而言，該藥阻止了帶有受損DNA的細胞在G2/M期分裂，以及在S期復制有缺陷的DNA。這也就阻止了癌細胞的增殖。最終的結(jié)果是，AOH1996導致癌細胞死亡（細胞凋亡），但不中斷健康干細胞的生殖周期。

新聞稿稱，臨床前研究顯示，AOH1996在治療乳腺癌、前列腺癌、腦癌、卵巢癌、宮頸癌、皮膚癌和肺癌細胞的研究中具有療效。并且，無論是作為單獨治療還是作為聯(lián)合治療，都可以抑制腫瘤生長，但不會引起可察覺的副作用。

同時，試驗表明，AOH1996使癌細胞更容易受到導致DNA或染色體損傷的化學制劑的影響，例如化療藥物順鉑。這暗示了AOH1996可能成為聯(lián)合治療以及開發(fā)新化療藥物的有用工具。

不過，前述說法存在爭議之處。一方面，就研究團隊發(fā)表于Cell Chemical Biology的論文而言，文章并未明確提及“殺死所有實體瘤”。這一說法僅出現(xiàn)在希望之城官網(wǎng)的新聞稿中。另外，據(jù)前述論文，研究者在70多個癌細胞系和幾組正常細胞中測試了AOH1996。

但是，科普博主、從事腫瘤免疫新藥研發(fā)工作的周葉斌在其科普文章中表示，在腫瘤的高異質(zhì)性下，70多個癌細胞系的覆蓋率并不算高。其以一篇聚焦乳腺癌的研究為例，僅乳腺癌，研究中涉及的細胞系就達到92個。

更關鍵的是，從藥物機制上說，“殺死所有實體瘤”的說法既不可靠、也不科學。

癌細胞的一個重要特征是生長迅速。從上世紀四五十年代起，隨著氮芥、氨基蝶呤、長春花堿等藥物用于癌癥治療，化藥就登上了歷史舞臺。前述藥物被認為是第一代化藥。

8月3日，清華大學藥學院首任院長、全球健康藥物研發(fā)中心（GHDDI）主任丁勝教授向界面新聞介紹，這些藥物針對的是細胞生長的核心機制，如通過影響DNA復制，殺死快速分裂、增殖的癌細胞?？梢院唵卫斫鉃樵诘谝淮幾饔孟?，“誰長得快，誰死得也快”。

但問題在于，細胞生長并非是癌細胞獨有的標志，這也是正常細胞的生命活動。所以，針對細胞生長的細胞毒性藥物最終也會攻擊到健康細胞?；煏r頭發(fā)脫落、骨髓抑制、皮膚脫屑等情況都是人體內(nèi)生長最快的正常細胞承受化療副作用的體現(xiàn)。

丁勝介紹，細胞生長實際上屬于“位于下游”、所有細胞生命活動最基本、本質(zhì)的機制。針對這類機制的結(jié)果是，對很多細胞都有“不小的藥效”，但也會“誤傷”正常細胞。就像長江上游有不同的分支，精準干預就是哪條分支出了問題干預哪條，被干預的支流就不在流入長江了。要是在下游的入海口設一座大壩，那上游所有的支流就都被干預了。

而當下癌癥靶向藥物研發(fā)的趨勢即是越來越精準，作用在位于“上游”的機制，以區(qū)別對待癌細胞和正常細胞。如二代化藥即針對癌癥的具體突變，進行靶向治療。

丁勝告訴界面新聞，據(jù)前述論文，AHO1996在概念上實際和一代化療藥物同屬一大類。前者干預的是DNA修復的過程。這就帶來兩個問題，一是對人潛在的毒副作用。二是，即使“強如”一代化藥，也不是對所有癌癥都有效。因為不同的癌癥具有各種不同的致病原因、進展特征等。

這一點在前述論文中也可以觀察到。在對異種移植了神經(jīng)母細胞瘤、乳腺癌、小細胞肺癌的小鼠身上測試AHO1996的抗癌活性，可以發(fā)現(xiàn)，該藥對前兩種癌癥的抑制效果較為明顯，神經(jīng)母細胞瘤甚至有縮小的趨勢，而小細胞肺癌則相對弱一些。

圖源：前述論文。小鼠腫瘤大小隨治療時間的變化。從左至右分別為攜帶神經(jīng)母細胞瘤、乳腺癌和小細胞肺癌的異種移植瘤SCID小鼠。黑色曲線為對照組，灰色曲線為AHO1996治療組。

此外，需要注意的是，前述研究僅為基于動物模型的臨床前研究。也就是說，無論是AHO1996抑制腫瘤的效果還是安全性都不來自于人體試驗。丁勝表示，只能說動物試驗得到的是標準的、初步的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)在人體臨床試驗中復現(xiàn)存在非常大的不確定性。

而縱觀藥品發(fā)現(xiàn)的歷史，在臨床前研究中展現(xiàn)出令人興奮的數(shù)據(jù)、被認為具有改變一個治療領域的產(chǎn)品數(shù)不勝數(shù)，但它們絕大多數(shù)都在后續(xù)的人體臨床試驗中失敗了?？梢哉f，僅僅一個臨床前的數(shù)據(jù)，是不具備說服力的。如僅憑一個臨床前的研究就認為它一定有用，是與“雙黃連抗新冠”一樣荒謬的事情。

例如，論文中稱，研究結(jié)果表示，AHO1996對癌癥和正常細胞之間的敏感性差異不少于30倍。丁勝分析，這些數(shù)據(jù)是有一定意義的，說明了AHO1996有一定的選擇性，但目前披露的信息有限。該選擇性基于動物試驗，且只觀察了一部分指標。換到人體中，AHO1996針對各種不同的器官、組織、細胞的分布、代謝等特征、具體影響都還不得而知。

目前，該藥物已經(jīng)進入臨床1期階段，并由希望之城授權(quán)給了RLL,LLC，后者是一家由Malkas等人共同創(chuàng)立并持有經(jīng)濟利益的生物技術公司。

據(jù)北美臨床試驗數(shù)據(jù)中心官網(wǎng)（clinicaltrials.gov），該藥的1期臨床試驗是一項開放標簽的單臂實驗，預計入組8名參與者，主要目標為確定PCNA抑制劑AOH1996的最大耐受劑量（MTD）和劑量限制毒性（DLT），并評估該藥的推薦2期劑量。該試驗始于2022年8月，預計完成時間為2024年3月，主要終點為不良事件（AEs）的發(fā)生率（時間范圍：最后一次給藥最多30天后）；以及劑量限制毒性（長達28天（第1周期））。

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