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(資料圖)

文 | 同寫意，作者 | 苗三歲，編輯 | 于靖

對于生物技術市場來說，過去一年是寒冷殘酷的。

大到MNC，小至Startup，出于減少資本消耗進行戰(zhàn)略調整的公司不一而足，開源節(jié)流似乎成為了各家的“經營圣經”。據(jù)Fierce Biotech統(tǒng)計，2022年共有119個生物醫(yī)藥公司宣布裁員。

寒冬似乎也蔓延到今年。為了自救，針對罕見腫瘤抗體藥物開發(fā)的Y-mAbs，在收到FDA拒絕批準Omblastys（omburtamab）的打擊后，對外披露所謂的“戰(zhàn)略重組”計劃。這可以說是2023年最先啟動裁撤措施的Biotech之一。

按照1月4日的消息，Y-mAbs預計裁減35%的員工，并提高了僅有的一款獲批產品Danyelza（naxitamab）商業(yè)化優(yōu)先級。得益于此，該公司有望將2023年的運營費用最高節(jié)省1.2億美元，下調幅度達28%，全年總現(xiàn)金消耗也將降至5000萬至5500萬美元。

但此舉是揚湯止沸還是釜底抽薪，或許仍有待觀察。上述計劃見諸報道次日，Y-mAbs的股價下跌近8%。雖然幅度不大，但將視線拉長，Y-mAbs早在去年10月28日ODAC全票不贊成批準omburtamab后出現(xiàn)“四連跳”，累計跌破超過70%。

倘若把這次CRL“靴子落地”看作是Y-mAbs經受的一場“倒春寒”，那么，此番重組、裁員，能否令這家Biotech迎來“春天”？

01 從優(yōu)先評審，到高票反對

叫Y-mAbs重重摔一跤的omburtamab，是一款針對罕見病神經母細胞瘤開發(fā)的研究性放射性標記的單抗。

作為相對常見的一種顱外實體腫瘤，高危神經母細胞瘤的治療難度較大，且惡性程度高、轉移速度快，5年生存率僅為15%。而中樞神經系統(tǒng)/軟腦膜轉移的神經母細胞瘤預后極差，并且尚無有效治療手段。

而omburtamab的出現(xiàn)，一度被業(yè)界寄予變革治療范式的厚望。通過靶向神經母細胞瘤等多種實體腫瘤中表達B7-H3的細胞，突破人體血腦屏障，該藥可觸達大腦中的腫瘤病灶。

一項II期關鍵優(yōu)效數(shù)據(jù)，使得omburtamab一戰(zhàn)成名。研究結果顯示，在10名接受治療的患兒中，接受治療26周后，疾病控制率（DCR）可以達到90%，其中包括兩名部分緩解（PR）和2名完全緩解（CR）患者。

這無疑給Y-mAbs很大的底氣。2022年6月，Y-mAbs宣布，F(xiàn)DA授予該藥BLA優(yōu)先審評資格，用于治療神經母細胞瘤兒科患者出現(xiàn)的中樞神經系統(tǒng)/軟腦膜轉移瘤，并將回復日期設在同年11月30日之前。

可惜，優(yōu)先評審沒能拯救omburtamab。某程度上說，這反而加速了該藥的破產。

2022年10月28日，F(xiàn)DA召開ODAC會議，專家最終以16:0的投票結果，拒絕了omburtamab的上市申請。專家認為，由于該藥作為單臂臨床的外部臨床對照選取的太過極端，在提交的研究試驗中，時間（10年的患者跨度）、地點（美國和德國）、患者接受多少線治療的類群等多個數(shù)據(jù)，都無法進行合理對照。經偏移性分析后，F(xiàn)DA稱，尚未有足夠證據(jù)表明omburtamab能改善總體生存率。

“閉門羹”對Y-mAbs造成了揮之不去的陰影，各家研究機構紛紛開始下調對該公司的期待。Guggenheim分析師Ezter Darout指出，ODAC的建議使得FDA不太可能批準omburtamab的優(yōu)先審查憑證，Y-mAbs將會錯過凈收益約為7000萬美元的市場。

Darout對Y-mAb的目標股價下調了31%，從26美元降至18美元。Wedbush分析師David Nierengarten則更悲觀，認為該公司股票的目標股價應下調71%，從21美元下調至6美元。但現(xiàn)實的重錘更加殘酷，ODAC會議后，Y-mAb的股價一路狂跌，到10月31日已經降至3.61元。

兩個月之后，F(xiàn)DA就omburtamab的BLA發(fā)出CRL。信函提到，F(xiàn)DA拒絕該申請的原因與ODAC會議的理由一致，同時建議Y-mAbs與FDA會面，充分探討控制良好的試驗設計，以提供有效性和風險獲益的實質證據(jù)。

02 Danyelza“獨木”恐“難支”

Omburtamab的失利，標志著Y-mAbs沖擊第二款商業(yè)化產品的嘗試不得不暫告一段。二級市場的遇冷，使Y-mAbs向外募資的規(guī)模和概率并不樂觀。僅剩的收入，大概只有Danyelza這一款早前兩年獲批的單抗。

雖然跟omburtamab瞄準同一個賽道，但從機制上就有區(qū)別，Danyelza靶向神經節(jié)苷脂（GD2），后者在各種神經外胚層腫瘤和肉瘤中高度表達。相較于omburtamab，Danyelza追捧程度更甚，曾先后被FDA授予優(yōu)先審評資格、孤兒藥資格、突破性療法認定和罕見兒科疾病認定。

2020年10月，Y-mAbs在國際兒童腫瘤學會（SIOP）年會上公布了Danyelza聯(lián)合粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）治療復發(fā)/難治性高危神經母細胞瘤兒童患者的數(shù)據(jù)。

在28例原發(fā)性難治性高危神經母細胞瘤兒童患者組中，試驗組的客觀緩解率（ORR）可達78%，2年疾病無進展（PFS）生存率為50%。該研究的另一組包括35例對挽救性療法有抵抗力的復發(fā)性神經母細胞瘤兒童患者中，試驗組的ORR達到37%，2年PFS為36%。

這次數(shù)據(jù)公布的一個月后，F(xiàn)DA就加速批準了Danyelza用于與GM-CSF聯(lián)合治療對既往治療表現(xiàn)出部分緩解、輕微緩解或疾病穩(wěn)定的復發(fā)/難治性高危神經母細胞瘤兒童（1歲及以上）和成人患者。

然而，Danyelza上市的成功并不意味著銷售的成功，考慮到罕見病市場的諸多支付限制和競爭同行，其向Y-mAbs的造血能力尚且要打一個問號。

價格方面，Danyelza年費近百萬美元的高昂付費，并不是每個罕見病患兒家庭能承擔的起的。

據(jù)美國GoodRx網站公布的全球10大最貴藥物榜單，整體來看，入選榜單的主要以治療罕見病的孤兒藥為主，Danyelza位居第三，每瓶價格約為2.04萬美元。在推薦劑量下，Danyelza的年度使用費高達97.8萬美元。

除此之外，單就GD2機制而言，Danyelza也并不占先機。經過30余年發(fā)展，GD2免疫療法日趨成熟，吸引各類公司涌入。

在此領域已經取得突破的，諸如United Therapeutics、Apeiron Biologics，其各自的產品達昔妥單抗（ch14.18/SP2/0）與升級版達妥昔單抗β（ch14.18/CHO）已在美國、歐洲、日本與中國等地獲批。

另一方面，市場也從不缺變革者。圍繞GD2衍生物，已有藥企嘗試開發(fā)出更優(yōu)的藥物來突圍，例如O-乙?；?GD2（O Ac-GD2）相關產品。

該靶點在GD2陽性腫瘤細胞表面高度表達，而非周圍神經表達，因此，針對該靶點的療法有望在保留抗腫瘤效果的同時，減少神經性疼痛。現(xiàn)階段，靶向O Ac-GD2的8B6單抗仍在體外試驗階段。

上述“攔路虎”Y-mAbs能否都招架得?。窟@存在很大的不確定性。在2021年年報中，Y-mAbs表示，2021年2月Danyelza在美國才正式開始商業(yè)化，這一定程度使得其創(chuàng)收表現(xiàn)平平，年銷售額僅為3290萬美元。照此推測，去年登陸中國市場，對Y-mAbs的商業(yè)化版圖貢獻，或許短期內仍是杯水車薪。

03 重組未來，Y-mAbs應許之地

擺在Y-mAbs面前的近期事務，是omburtamab的去留問題。

Y-mAbs聲稱，不會放棄任何一個“掉隊”的產品，對于omburtamab還是充滿著期待。它預計將在本月與FDA舉行A型會議，討論omburtamab的未來。

但這顯然屬于“遠水救不了近火”。既往資料指示，CRL會將產品進入市場的時間平均推遲14個月。而接下來的一年，“如何活下去”成為Y-mAbs的首要問題。

與裁員消息一起拋出的，是Y-mAbs的“戰(zhàn)略重組”計劃。根據(jù)這份由公司創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Thomas Gad提出的藍圖，Y-mAbs將優(yōu)先推動Danyelza的商業(yè)化布局，利用Danyelza特許經營權以獲得里程碑付款，包括Danyelza對神經母細胞瘤患者潛在的適應癥擴展。

Y-mAbs相信，Danyelza在為擴大其現(xiàn)金儲備方面的大有可為。在其看來，市場增長和潛在的標簽擴張，可能意味著Danyelza僅憑高風險神經母細胞瘤和骨肉瘤領域，2023年就可以在美國收割4億美元。

不過，資本也需要新故事。2023年，Y-mAbs還把希望押注在“高度差異化的”用于腫瘤診斷的新型SADA平臺的開發(fā)上，這將是其長期潛在增長的關鍵驅動力。

去年7月，Y-mAbs首個SADA構建體GD2-SADA臨床試驗啟動，這項I期多中心籃子試驗，主要針對惡性黑色素瘤、肉瘤和小細胞肺癌，由三個部分組成：尋找SADA分子的劑量，并測試蛋白質和177Lu-DOTA有效載荷之間的劑量間隔；部分將確定177Lu-DOTA的最佳劑量；部分將評估重復給藥的安全性。

Gad稱，其注射GD2-SADA迎來的首例受試者，可以生成代表SADA結構的新作用機制的變革性治療數(shù)據(jù)。“戰(zhàn)略重組”計劃也提到，今年，提交針對非霍奇金淋巴瘤的CD38-SADA的IND，也被Y-mAbs提上日程。Y-mAbs希望，能在未來的一年內進一步降低SADA平臺的風險。

整體而言，經此失利，Y-mAbs的“打法”變得更加保守。除了omburtamab，Y-mAbs明確取消其他在研管線項目的優(yōu)先級，覆蓋癌癥疫苗GD2/GD3疫苗、CD33/CD3雙抗。

其中，二價GD2/GD3疫苗是從MSKCC引進的產品，可用于治療先前接受納西他單抗治療的高風險神經母細胞瘤患者的免疫接種。

研究表明，神經母細胞瘤和肉瘤等神經外胚層衍生的腫瘤，具有高表達的腫瘤抗原GD2和GD3。GD2/GD3疫苗與佐劑聯(lián)合使用，可以誘導患者產生自己的抗GD2和抗GD3血清滴度，防止隨后的復發(fā)。目前，該疫苗正在MSKCC進行II期試驗。

另一款“被降級”的CD33/CD3雙抗，通過利用IgG-scFv格式二價結合，來最大化腫瘤結合和T細胞結合，并將非特異性T細胞結合的風險降至最低。

基于這種細胞毒性概念，Y-mAb正在對難治性或復發(fā)性急性髓細胞白血病兒童和青少年的首次人體試驗進行研究，來評估CD33/CD3雙抗的安全性，確定最大耐受劑量（MTD）和推薦的II期劑量（RP2D），以開展進一步的臨床開發(fā)。

穩(wěn)字當頭的2023年，Y-mAb能否重新?lián)P帆起航，我們拭目以待。

參考資料：

關鍵詞： 神經母細胞瘤 萬美元的 細胞結合