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由中國(guó)工程院院士、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教授楊寶峰及團(tuán)隊(duì)成員8月2日在《自然?通訊》上在線刊發(fā)的一項(xiàng)最新成果，首次發(fā)現(xiàn)類泛素化分離蛋白1(CAND1)能夠抑制非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生發(fā)展，增強(qiáng)CAND1的功能可望成為非酒精性脂肪肝治療的新策略。就此，科研團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步篩選CAND1的調(diào)節(jié)小分子，并在大動(dòng)物模型中進(jìn)行驗(yàn)證，從而推進(jìn)新型非酒精性脂肪肝的新藥研制。

論文截圖。受訪者供圖

據(jù)介紹，非酒精性脂肪肝是指除酒精濫用和病毒性肝炎、自身免疫性肝炎等因素，主要表現(xiàn)為肝組織內(nèi)脂肪集聚和堆積的肝臟病變。脂肪肝患者病變過程包括肝細(xì)胞脂肪變性、胰島素抵抗、炎癥甚至肝臟纖維化。由于經(jīng)濟(jì)發(fā)展帶來(lái)飲食結(jié)構(gòu)和生活習(xí)慣的變化，非酒精性脂肪肝的發(fā)病率和患病率正在全球范圍內(nèi)迅速擴(kuò)大，嚴(yán)重危害人類健康。非酒精性脂肪肝主要分為兩個(gè)階段，即單純型非酒精性肝臟脂肪變性和非酒精性脂肪肝炎。非酒精性脂肪肝炎在終末階段可演變?yōu)楦斡不透伟?，需要接受肝移植手術(shù)來(lái)延續(xù)生命。

當(dāng)前，非酒精性脂肪肝的防治方式主要依靠身體鍛煉和飲食控制，并借助他汀類降脂藥、維生素E、噻唑烷二酮類等相關(guān)藥物的干預(yù)，但一直沒有專門針對(duì)此病的藥物獲批上市。因此，進(jìn)一步深入揭示非酒精性脂肪肝發(fā)病的奧秘，鎖定新的調(diào)控分子，對(duì)靶向新藥研發(fā)有重大臨床意義。

在多項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)基金資助下，楊寶峰院士及其團(tuán)隊(duì)成員潘振偉、呂延杰、鐘翔宇等多位專家經(jīng)過多年潛心探索，首先證實(shí)CAND1蛋白與非酒精性脂肪肝的演化過程密切相關(guān)。在這項(xiàng)研究工作最初階段，研究人員在非酒精性脂肪肝基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫(kù)中，篩選出候選基因CAND1，發(fā)現(xiàn)非酒精性脂肪肝患者以及在高脂肪飲食喂養(yǎng)的脂肪肝小鼠肝臟中，CAND1的信使核糖核酸與蛋白水平均相對(duì)減少。為深入探尋CAND1功能，科研團(tuán)隊(duì)還構(gòu)建了肝臟特異性過表達(dá)及敲除CAND1的轉(zhuǎn)基因小鼠模型，發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞特異性敲除CAND1會(huì)加重高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠肝損傷，而肝細(xì)胞特異性敲除CAND1可逆轉(zhuǎn)其病理改變。

研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，CAND1對(duì)雌性小鼠和雄激素受體陰性細(xì)胞系脂質(zhì)積累同樣具有調(diào)節(jié)功能，專家猜測(cè)可能還有其他途徑調(diào)節(jié)CAND1表達(dá)，并參與非酒精性脂肪肝發(fā)生發(fā)展。

該研究表明，CAND1與非酒精性脂肪肝發(fā)生關(guān)系密切，老年人CAND1含量降低與其非酒精性脂肪肝易感相關(guān)聯(lián)。增大CAND1含量將是防治非酒精性脂肪肝有效策略。下一步，科研團(tuán)隊(duì)將基于這一策略篩選研發(fā)非酒精性脂肪肝小分子治療藥物。

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